~~ ORDIN Nr. 2054/2020 din 27 noiembrie 2020
privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2
EMITENT: MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL NR. 1167 din 3 decembrie 2020
Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale asistenţă medicală, medicină de urgenţă şi programe de sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii nr. NT 13.064 din 27.11.2020,
având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
în temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
ART. I
Anexa la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 24 martie 2020, cu modificările ulterioare, se modifică şi se înlocuieşte cu anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
ART. II
Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul sănătăţii,
Nicolae Dragoş Garofil,
secretar de stat
Bucureşti, 27 noiembrie 2020.
Nr. 2.054.
ANEXĂ
(Anexa la Ordinul nr. 487/2020)
PROTOCOL
de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2
Având în vedere creşterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, şi acumularea de noi date clinice, Comisia de boli infecţioase a Ministerului Sănătăţii propune un protocol de tratament revizuit. În elaborarea acestui protocol de tratament comisia a primit sprijinul direct al Comisiei ştiinţifice COVID-19 a Ministerului Sănătăţii.
Acest protocol abordează cazul general al pacienţilor cu COVID-19, fără a detalia situaţii particulare. În elaborarea acestui protocol au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS şi ECDC, ale unor ghiduri terapeutice (1 - 6) şi alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare.
Prin recomandările privind îngrijirea pacienţilor cu infecţie cu SARS-CoV-2, prezentul material reprezintă un suport pentru deciziile comisiilor medicamentului din cadrul unităţilor sanitare privind utilizarea "off-label" a unor medicamente potenţial active. În această formă, pentru prima dată sunt incluse şi recomandări pentru îngrijirea la domiciliu a persoanelor infectate cu SARS-CoV-2.
Recomandări pe scurt
1. Persoana cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un tratament medicamentos.
2. Monitorizarea pacientului este extrem de importantă, agravarea suferinţei impunând modificarea atitudinii terapeutice legate de diferite clase terapeutice utilizate.
3. Colaborarea între medici din diverse specialităţi medicale este necesară pentru a putea îngriji manifestările variate/complexe ale COVID-19.
4. Antiviralele au o eficienţă cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat în primele 7 - 10 zile; de aceea antiviralele sunt recomandate în primul rând în formele uşoare şi medii ale bolii.
5. Dintre antiviralele utilizabile, remdesivirul se recomandă doar în formele cu severitate medie sau mare (forme severe/critice), pe criterii de disponibilitate, eficienţă şi riscuri.
6. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi (de preferat dexametazonă) este indicat la pacienţii cu inflamaţie sistemică şi/sau care necesită administrare de oxigen.
7. Imunomodulatoarele (tocilizumab, anakinra, dexametazonă în doze imunosupresoare, altele) sunt rezervate doar cazurilor cu inflamaţie excesivă, necontrolate de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de efectele adverse posibile şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre ele la un moment dat.
8. Datele privind eficienţa şi riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii şi nu permit formularea unor indicaţii certe.
9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor pacienţilor spitalizaţi, cu excepţia celor care primesc deja un tratament anticoagulant şi care vor continua să primească doze terapeutice.
10. Infecţia cu SARS-CoV-2 nu reprezintă o indicaţie suplimentară pentru administrarea de antiagregante (se menţine administrarea pentru alte indicaţii).
11. Stabilirea riscului tromboembolic se poate face cu scoruri consacrate pentru alte afecţiuni la care se adaugă şi factori de risc specifici legaţi de COVID-19.
12. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face pentru indicaţiile standard, dar şi pentru pacienţi cu COVID-19 cu risc tromboembolic mare (agravarea suferinţei respiratorii şi/sau sindrom inflamator marcat) şi risc hemoragic mic.
13. Antibioticele nu se utilizează în tratamentul COVID-19; ele se prescriu rareori, deoarece coinfecţiile cu SARS-CoV-2 sunt rare - se administrează antibiotic doar dacă se demonstrează o infecţie bacteriană concomitentă sau supraadăugată.
14. Alegerea antibioticelor pentru situaţiile rare de infecţie bacteriană concomitentă sau supraadăugată trebuie să ţină cont de eficienţă şi de riscurile de dismicrobisme: infecţii cu Clostridium difficile, selectarea de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice.
15. Pentru infecţii asociate asistenţei medicale care apar în timpul îngrijirii pacienţilor cu COVID-19 este important să fie decis tratamentul şi în raport cu circulaţia bacteriană în respectivul spital.
16. Principalul suport pentru pacienţii cu forme severe şi critice de COVID-19 este corectarea hipoxemiei; colaborarea cu medicii de terapie intensivă este esenţială în aceste situaţii, mai ales pentru pacienţii cu hipoxemie dificil de controlat.
17. Medicaţia simptomatică este modalitatea majoră de tratament pentru formele uşoare de boală şi poate fi utilă oricărui pacient simptomatic.
18. Pentru persoanele infectate şi pacienţii monitorizaţi la domiciliu se aplică recomandările de mai sus: infectaţii asimptomatici nu primesc tratament, pacienţii cu forme uşoare de boală primesc simptomatice, pacienţii cu forme medii şi severe, care rămân la domiciliu, pot primi profilaxie a trombozelor dacă au şi alţi factori de risc (în primul rând, imobilizarea la pat).
19. Utilizarea de azitromicină (şi alte antibiotice) şi de corticoizi la domiciliu în COVID-19 reprezintă de cele mai multe ori un abuz cu consecinţe asupra pacientului şi asupra rezistenţei bacteriene la nivel macrosocial.
Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole:
1. Medicaţie antivirală
2. Medicaţie antiinflamatorie şi imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescent
3. Managementul coagulopatiei
4. Antibiotice şi alte medicaţii antiinfecţioase
5. Suportul funcţiilor vitale
6. Alte măsuri terapeutice
1. Medicaţie antivirală (tabelul 1)
Evoluţia infecţiei cu SARS-CoV-2 are o fază iniţială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică şi poate deveni simptomatic. Medicaţia antivirală trebuie administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se:
- limitarea riscului de agravare a pacientului;
- reducerea duratei de evoluţie a bolii şi a spitalizării pacientului, ceea ce reduce riscurile pentru siguranţa pacientului şi consumul de resurse pentru fiecare pacient în parte.
Persoanele cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament, deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreţiei virusului.
Datele privind eficienţa antiviralelor utilizate până în prezent sunt contradictorii sau insuficiente. Antiviralele potenţial active împotriva SARS-CoV-2 sunt:
• Remdesivir
Remdesivirul este un antiviral potenţial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripţia ARN (7). Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (8, 9).
Datele obţinute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang Y. şi colaboratorii au inclus 237 de pacienţi într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă şi a unei rate sporite de efecte adverse: 12% faţă de 5% placebo (10). Beigel J. şi colaboratorii, într-un studiu care include 1.063 de pacienţi cu forme severe trataţi cu remdesivir versus placebo, au evidenţiat un beneficiu discret în termeni de mortalitate: 8% versus 11,9% (p = 0,06) şi de durată până la ameliorare: 11 zile faţă de 15 zile, p = 0,01 (11). Goldman J.D. şi colaboratorii au arătat o eficienţă similară pentru durata de tratament de 5 zile şi, respectiv, de 10 zile (12). Datele studiului ACTT-1, comunicate de Beigel J. şi colaboratorii, au arătat o reducere a duratei medii a simptomatologiei de la 15 zile la 10 zile şi a riscului de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4% la pacienţii trataţi cu remdesivir (13).
În prezent remdesivirul are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa (14).
Utilizarea actuală se armonizează cu principiul general al tratamentului antiviral cât mai precoce după debutul simptomatologiei, fiind mai eficient la pacienţi cu hipoxie cu necesar redus de oxigen suplimentar, faţă de cei care necesită un flux mare de oxigen, ventilaţie invazivă sau noninvazivă, ECMO (6); durata de administrare este de 5 zile şi se poate prelungi la 10 zile pentru pacienţi intubaţi, cu ECMO sau corelat cu evoluţia clinică şi cu negativarea testelor PCR SARS-CoV-2. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) şi 100 mg în zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să fie de minimum 30 de minute (14).
• Alte antivirale potenţial active
Umifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale şi este utilizat în această indicaţie în Rusia şi în China; acţiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) şi pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecţii cu SARS-CoV-2 din China, umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte antivirale; Deng L. şi colaboratorii au constatat că la pacienţii cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19 asocierea umifenovirului cu lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus la nivel nazofaringian şi o mai rapidă regresie a modificărilor imagistice pulmonare faţă de pacienţii care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir (15). În prezent există două studii clinice în derulare în care este evaluat efectul umifenovirului, comparat cu lopinavir/ritonavir, respectiv cu tratamentul standard fără antivirale. Umifenovirul poate fi folosit şi la copii de peste 12 ani în cazul infecţiei cu SARS-CoV-2.
Având în vedere rezultatele favorabile comunicate şi rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul rămâne o alternativă pentru utilizarea în formele uşoare sau medii de boală.
Favipiravirul este un inhibitor al ARN-polimerazei, care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virus Ebola. El a fost iniţial produs în Japonia, dar, din cauza efectelor teratogene, în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situaţii speciale, cum ar fi epidemii sau infecţii emergente cu virusuri gripale. În cazul infecţiei cu SARS-CoV-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privinţa eradicării virale şi a regresiei imaginilor pulmonare atât faţă de lopinavir/ritonavir, cât şi faţă de umifenovir (16). Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 7 - 14 zile; au fost propuse şi doze mai mari în tratamentul COVID-19 (vezi tabelul 1). O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată reducerea semnificativă a simptomatologiei şi a modificărilor radiologice la pacienţii trataţi cu favipiravir, fără a demonstra o reducere a necesarului de terapie intensivă sau a ratei deceselor (17). Nu este indicat la copii şi a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ şi întotdeauna asociat cu medicaţie contraceptivă pe durata tratamentului şi minimum şapte zile după oprirea acestuia; bărbaţilor li s-a recomandat utilizarea prezervativului pentru cel puţin o săptămână după externare.
Favipiravirul rămâne o alternativă terapeutică pentru formele uşoare sau medii de COVID-19, în situaţia în care toate condiţiile menţionate pentru evitarea pentru administrarea în siguranţă sunt îndeplinite, de exemplu, la pacientele aflate la menopauză.
• (Hidroxi) clorochina
Hidroxiclorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum şi unele rezultate pozitive în tratamentul pacienţilor cu COVID-19. Yao X. şi colaboratorii au descoperit că, în comparaţie cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARS-CoV-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro (18). Hidroxiclorochina este mai bine tolerată faţă de clorochină şi are mai puţine interacţiuni medicament - medicament; în plus, a fost utilizată pe scară largă şi în tratamente de durată în reumatologie, la doze mai mari chiar decât cele folosite frecvent în tratamentul COVID-19 (600 mg/zi faţă de 400 mg/zi), fără a genera efecte adverse în proporţii semnificative. (Hidroxi)clorochina modifică pH-ul de la suprafaţa membranei celulare şi astfel inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. Gautret P. şi colaboratorii au evaluat 42 de pacienţi şi se indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienţii cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină (19). Balanţa beneficii/riscuri posibile (eficienţa in vitro, posibila eficienţă în clinică şi riscul redus de efecte adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală, obţinându-se inclusiv autorizaţia provizorie de utilizare în SUA (20). Până în prezent există date contradictorii privind eficienţa clinică a hidroxiclorochinei:
• ineficienţă şi efecte adverse: un studiu randomizat asupra a 150 de pacienţi a arătat lipsa scăderii semnificative a duratei până la negativarea SARS-CoV-2 şi creşterea efectelor adverse la pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină (21); alte studii au arătat că nu reduce letalitatea şi nici necesarul de terapie intensivă (22, 23);
• eficienţă: un studiu efectuat asupra a 2.541 de pacienţi în SUA arată o reducere a riscului de deces prin COVID-19 la pacienţi cu formă severă de boală cu 66% în cazul tratamentului cu hidroxiclorochină, comparativ cu tratamentul standard: 13,5% versus 26,4% (24); un alt studiu retrospectiv asupra a 8.075 de pacienţi îngrijiţi în Belgia a arătat reducerea letalităţii: 17,7% faţă de 27,1%, indiferent de momentul iniţierii tratamentului (25).
Un impact important asupra percepţiei asupra eficienţei hidroxiclorochinei au avut trei decizii:
- întreruperea înrolării de pacienţi, în cadrul studiului RECOVERY derulat în Marea Britanie, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficienţă în reducerea mortalităţii prin COVID-19 (4 iunie 2020);
- suspendarea la 15 iunie a autorizaţiei provizorii acordate de FDA pentru utilizarea hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19;
- întreruperea înrolării de pacienţi, în cadrul studiului SOLIDARITY organizat de OMS, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficienţă în reducerea mortalităţii prin COVID-19 (17 iunie 2020).
În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic şi uneori pentru prevenirea apariţiei de forme severe de COVID-19; datele negative şi efectele adverse înregistrate au limitat prescrierea sa. Având în vedere existenţa de date contradictorii, acest medicament rămâne o alternativă doar pentru formele uşoare şi medii şi doar în absenţa unor antivirale mai eficiente, de preferat în cadrul unor studii clinice dedicate acestor categorii de pacienţi.
Un aspect particular dezbătut este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele iniţiale au sugerat o potenţare importantă a eficienţei clinice; ulterior, au fost publicate rezultate care nu au sugerat un asemenea beneficiu. Administrarea concomitentă a două medicamente care pot alungi QT pledează împotriva acestei asocieri; două studii au găsit o alungire semnificativă a QT la mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi cu această asociere (26). Situaţia rezistenţei bacteriene în România reprezintă un contraargument suplimentar la utilizarea azitromicinei. Societatea Americană de Boli Infecţioase recomandă evitarea asocierii dintre hidroxiclorochină şi azitromicină (6). Administrarea azitromicinei poate fi considerată inutilă şi chiar riscantă, atât în asociere cu hidroxiclorochina, cât şi în monoterapie.
• Inhibitorii de protează
Lopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecţia cu HIV, asociat cu ritonavir pentru creşterea disponibilităţii sale. Lopinavirul are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (27). Datele clinice publicate până în prezent sunt în general nefavorabile. Într-un studiu clinic randomizat, efectuat asupra a 199 de pacienţi cu forme medii şi severe, Cao B. şi colaboratorii au arătat că lopinavir/ritonavir a determinat o regresie mai rapidă a simptomelor şi a redus rata de decese fără ca diferenţa să atingă pragul semnificaţiei statistice; de menţionat totuşi că iniţierea tratamentului viral s-a făcut relativ tardiv în acest studiu (28). Într-un alt studiu simplu-orb (ELACOI Trial) cu 44 de pacienţi cu forme uşoare-mediii de boală, lopinavir/ritonavir a generat mai multe efecte adverse şi nu a redus durata de excreţie virală în comparaţie cu umifenovir sau cu placebo (29). Efectele adverse au determinat întreruperea administrării sale în 14% din cazuri în studiul lui Cao B. şi colaboratorii (28).
Aceste rezultate au determinat un recul al utilizării lopinavir/ritonavir pentru tratamentul COVID-19. În prezent, considerăm că lopinavir/ritonavir, prin profilul de siguranţă redus, nu mai poate fi recomandat în tratamentul COVID-19. În mod excepţional, acest medicament mai poate fi luat în discuţie pentru categorii restrânse de pacienţi la care administrarea oricărui alt antiviral nu este posibilă, de preferat în cadrul unor studii clinice, recomandare similară celei a Societăţii Americane de Patologie Infecţioasă, IDSA (6).
Darunavir/Cobicistat a fost utilizat ca alternativă la pacienţii care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experienţa cu el este mult mai limitată (4, 5); producătorul darunavir/cobicistat afirmă lipsa de eficienţă in vitro a acestuia împotriva SARS-CoV-2 şi nu recomandă folosirea la pacienţi cu COVID-19 (30), aşa încât utilizarea sa nu mai este justificată.
În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei. Alegerea antiviralelor va depinde de efectele adverse posibile, de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat.
Tabel 1 - Medicaţie cu efect antiviral propusă pentru tratamentul COVID-19
_____________________________________________________________________
| Medicament | Doze |Durată | Reacţii |
| | |standard| adverse |
| | | | frecvente |
|____________________|_________________________|________|_____________|
|Remdesivir |200 mg/zi în ziua 1, apoi|5 zile |Citoliză |
| |100 mg/zi |(10 zile|hepatică |
| |Copii sub 40 kg: |la |Flebite |
| |5 mg/kgc/zi în ziua 1, |pacient |Constipaţie, |
| |apoi 2,5 mg/kgc/zi |IOT sau |greaţă |
| | |cu ECMO)| |
|____________________|_________________________|________|_____________|
|Umifenovir |3 x 200 mg/zi |10 zile | |
|____________________|_________________________|________|_____________|
|Favipiravir |1.600 mg la 12 ore în |10 - 14 |Teratogen#) |
| |prima zi, apoi 600 mg la |zile |Hiperuricemie|
| |12 ore | |(5%)##) |
| |1.800 mg la 12 ore în | |Diaree |
| |prima zi, apoi 800 mg la | |(4,8%)##) |
| |12 ore*) | | |
|____________________|_________________________|________|_____________|
|Hidroxiclorochină**)|2 x 400 mg/zi în prima zi|5 - 7 |Tulburări de |
| |(2 x 2 tb/zi), apoi |zile |ritm/ |
| |2 x 200 mg/zi | |conducere |
| |(2 x 1 tb/zi) | | |
| |Copii 5 mg/kgc/zi în | | |
| |2 prize | | |
|____________________|_________________________|________|_____________|
*) Pentru aceste doze, toxicitatea favipiravirului nu este suficient studiată.
**) De efectuat EKG zilnic pentru evaluare QT; contraindicaţii: QT > 500 msec; analiza beneficiu-risc în cazul gravidelor.
#) Se foloseşte doar împreună cu mijloace de contracepţie la pacientele de vârstă fertilă şi la pacienţii cu capacitate de procreare.
##) Rata efectelor adverse provine din studii efectuate cu dozele mai mici.
2. Medicaţie antiinflamatorie şi imunomodulatoare (tabelul 2)
Faza iniţială infecţioasă este urmată la unii pacienţi de o a doua etapă, dominată de răspunsul inflamator-imun; în plan clinic aceasta este asociată cu recrudescenţa/apariţia/agravarea simptomatologiei, mai ales a celei pulmonare, şi o parte dintre cazurile cu evoluţie nefavorabilă sunt reprezentate de pacienţi cu răspuns inflamator excesiv ("furtună de citokine"), de multe ori adulţi fără afecţiuni anterioare semnificative. În acelaşi timp, un alt subset de pacienţi poate avea un deficit de imunitate care împiedică realizarea controlului infecţiei cu SARS-CoV-2 şi predispune la suprainfecţii (mai frecvent, pacienţi din grupele clasice de risc). Este importantă monitorizarea biologică cât mai amplă pentru a surprinde momentul accentuării reacţiei inflamatorii (eliberării excesive de citokine), cu ajutorul: proteinei C reactive în creştere, hemogramei (limfopenie, trombocitopenie), feritinei crescute, IL-6 în creştere, creşterii nivelului de fibrinogen şi de D-dimeri, creşterii LDH.
Prin administrarea de medicaţie antiinflamatorie şi, respectiv, imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluţie nefavorabilă, inclusiv decesul la aceste categorii de pacienţi. Efectele benefice pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei cu SARS-CoV-2 şi posibile reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, hepatite virale cronice.
Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe: corticoizi sistemici, imunosupresoare/modulatoare, plasmă de convalescent.
Corticoizi sistemici
Corticoizii reprezintă un tratament important în controlul sindromului de eliberare excesivă de citokine. Utilizaţi la pacienţi cu detresă respiratorie acută în cadrul COVID-19, corticoizii au permis reducerea semnificativă a letalităţii, la 46% faţă de 62% la cei care nu au primit corticoizi (31). Un argument important în favoarea utilizării lor au fost datele preliminare ale studiului RECOVERY: cei 2.104 pacienţi care au primit 6 mg de dexametazonă zilnic (până la externare sau maximum 10 zile) au avut o rată a letalităţii semnificativ mai redusă: 22,9% faţă de 25,7% la ceilalţi 4.321 pacienţi; beneficiul s-a regăsit pentru diverse categorii de pacienţi hipoxici, dar nu şi pentru cei care nu necesitau oxigen suplimentar (32).
De aceea, indicaţia specifică este în cazurile de COVID-19 cu sindrom inflamator biologic (valori crescute/în creştere ale parametrilor de inflamaţie monitorizaţi, vezi supra) şi eventual cu pneumonie în evoluţie (polipnee, scăderea SpO2 sub 93% şi a presiunii arteriale de oxigen), când administrarea ar trebui să se iniţieze cât mai rapid: dexametazonă, iv, 6 - 8 mg/zi; în cazul unei creşteri bruşte şi importante a parametrilor biologici ce indică un exces de inflamaţie (de exemplu: proteina C reactivă, feritină), se vor utiliza doze mai mari de dexametazonă, de 16 - 24 mg/zi. În cazul în care dexametazona nu este disponibilă sau nu se poate utiliza la un pacient, se poate folosi metilprednisolon. Durata şi reducerea dozelor se decid în funcţie de evoluţia pacientului. Corticoizii nu sunt indicaţi la pacienţii care menţin o funcţie respiratorie satisfăcătoare fără aport suplimentar de oxigen, la care beneficiul nu este evident, dar efectele adverse sunt la fel de frecvente ca şi la alte grupe de pacienţi (6).
La pacienţi cu COVID-19 este justificat să se administreze corticoizi şi în alte câteva situaţii:
- la pacienţii care au o altă indicaţie de utilizare a acestora, cum ar fi criza de astm bronşic, BPCO acutizat sau insuficienţa suprarenaliană;
- în caz de şoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă 50 mg la 6 ore).
Imunomodulatoare
• Tocilizumab
Acest antagonist de receptor de IL-6 a fost folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care exista o activare excesivă a inflamaţiei ("furtună de citokine"). Identificarea pacienţilor care ar beneficia de administrarea de tocilizumab se poate face pe baza unor parametri cum ar fi creşterea nivelului feritinei, scăderea numărului de limfocite şi de trombocite, creşterea proteinei C reactive, a fibrinogenului şi a nivelului de D-dimeri (33). Există date comunicate de Xu X. şi colaboratorii privind eficienţa tocilizumabului la o serie de 21 de pacienţi din China; în urma administrării a 1 - 2 doze de tocilizumab s-a obţinut afebrilitate la toţi pacienţii, scăderea necesarului de oxigen şi corecţia parţială a limfopeniei (34). Somers E.C. şi colaboratorii, într-un studiu observaţional asupra a 154 de pacienţi cu COVID-19 care necesitau ventilaţie mecanică, au evidenţiat o scădere a letalităţii cu 45%, în pofida unei dublări a riscului de suprainfecţie bacteriană (54% faţă de 26%) (35). Rojas-Marte G. şi colaboratorii au efectuat un studiu caz-control în care au fost incluşi 193 de pacienţi cu forme severe de COVID-19; a fost evidenţiată o letalitate mai redusă la pacienţii care au primit tocilizumab (52% vs 62%), iar diferenţa a fost semnificativă pentru pacienţii care nu au avut ventilaţie mecanică, 6% vs 27% (36). Într-un alt studiu de tip caz-control efectuat la 246 de pacienţi cu formă severă de boală, Rossi B. şi colaboratorii au găsit o rată semnificativ mai redusă a deceselor şi a indicelui cumulat decese şi IOT după 28 de zile de boală la pacienţii trataţi cu o doză de 400 mg de tocilizumab (37). Un prim studiu de tip RCT (COVACTA Trial) a inclus 438 de pacienţi şi a furnizat rezultate contradictorii: pacienţii cu forme severe sau critice de boală trataţi cu tocilizumab nu au avut o rată a deceselor semnificativ mai redusă, dar au avut o durată semnificativ mai redusă a şederii în terapie intensivă (9,8 zile vs 15,5 zile) şi a spitalizării (20 de zile versus 28 de zile) (38). Un al doilea studiu randomizat (EMPACTA), ale cărui rezultate preliminare au fost comunicate în septembrie 2020 de către producător, a inclus 389 de pacienţi şi a regăsit o proporţie semnificativ mai redusă de pacienţi care au evoluat către necesitatea IOT sau deces în rândul celor care au primit tocilizumab (39).
În experienţa clinică a autorilor rezultatele obţinute cu tocilizumab asociat cu corticoizi au fost favorabile, în urma administrării unor doze de 8 mg/kgc, repetat la 8 - 12 ore, până la maximum 3 administrări.
• Anakinra
Anakinra este un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still; se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli inflamatorii se poate ajunge la 400 mg/zi. Pentru tratamentul sepsisului sever au fost folosite off-label doze de până la 3.600 mg/zi în perfuzie continuă, timp de câteva zile, fără reacţii adverse mai frecvente în raport cu dozele standard. Primele date publicate sunt favorabile. Navarro-Millan I. şi colaboratorii au evaluat 11 pacienţi care au primit anakinra într-un spital din New York; cei 7 la care tratamentul s-a iniţiat în primele 36 de ore de la instalarea insuficienţei respiratorii nu au ajuns la ventilaţie mecanică, iar din ceilalţi 4 pacienţi, la care prima doză s-a administrat după mai mult de 4 zile de hipoxie, au supravieţuit 3 (40). Într-un alt studiu derulat în Franţa, din 52 de pacienţi trataţi cu anakinra, 25% au necesitat terapie intensivă, faţă de 73% într-un grup control de 44 pacienţi trataţi anterior în acelaşi spital (41).
În cazul COVID-19 s-a recurs la utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200 - 400 mg/zi, doze zilnice în scădere, timp de 7 - 10 zile.
Nu au fost publicate rezultate suficiente pentru alte imunomodulatoare: siltuximab (o serie de 30 de cazuri tratate în Italia, cu evoluţie mai bună faţă de pacienţii cu tratament standard), baricitinib (o serie de 12 pacienţi cu pneumonie COVID-19, cu ameliorări clinice la toţi pacienţii), sarilumab (studiu întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă), rituximab.
Plasmă de convalescent
Administrarea de plasmă de convalescent pleacă de la premisa că fostul pacient imunocompetent după infecţia cu SARS-CoV-2 va avea un nivel suficient de anticorpi protectivi pentru a putea fi folosiţi în scopul limitării replicării virale şi a mitigării răspunsului inflamator excesiv la un pacient cu COVID-19. O foarte recentă analiză Cochrane, din 12 octombrie 2020, arată că datele existente nu pot susţine eficienţa şi/sau siguranţa administrării plasmei de convalescent COVID-19 în scop terapeutic, constatând existenţa unei reduceri a numărului de decese prin boală, dar şi existenţa unor decese corelabile cu administrarea de plasmă, ambele fără semnificaţie statistică (42).
Pentru a folosi plasma pacientului sunt necesare:
- obţinerea acordului donatorului după confirmarea vindecării sale;
- prezenţa de anticorpi anti SARS-CoV-2 în titru suficient; FDA recomandă un titru de anticorpi neutralizanţi de minimum 1/160. Întrucât determinarea de anticorpi neutralizanţi nu este de multe ori disponibilă, se recurge la determinarea titrului de anticorpi IgG prin metodă ELISA; un titru de peste 1/1350 se corelează în peste 80% dintre situaţii cu un titru suficient de anticorpi neutralizanţi (43);
- testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge: absenţa infecţiilor transmisibile prin sânge şi absenţa anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion related acute lung injury).
Apariţia TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncţia respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea s-au citat supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienţi cu COVID-19. Într-o bază de date de 5.000 de pacienţi care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat 4 decese şi alte 21 de accidente majore corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională şi reacţii alergice (44).
Legat de utilizarea plasmei de convalescent există incertitudini legate de:
- momentul optim al recoltării - având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv scăderea rapidă a titrului IgG anti SARS-CoV-2, în primele 2 - 3 luni după vindecare (45, 46);
- calitatea testelor de detecţie de anticorpi;
- doza de plasmă eficientă; au fost folosite doze de 200 - 400 ml.
Această metodă terapeutică ar trebui folosită cât mai precoce la pacienţii cu forme potenţial severe de COVID-19; întrucât disponibilul de plasmă de convalescent eficientă este limitat în perioada actuală, considerăm că această metodă terapeutică ar trebui să fie utilizată prioritar la pacienţi la care profilul de răspuns inflamator-imun este unul deficitar, la care imunosupresia este contraindicată. În prezent administrarea plasmei de convalescent se face în România conform Ordinului ministrului sănătăţii nr. 654/2020 privind aprobarea Metodologiei pentru colectarea, testarea, procesarea, stocarea şi distribuţia plasmei de la donator vindecat de COVID-19 şi utilizarea monitorizată pentru pacienţii critici cu COVID-19 din secţiile ATI, cu modificările ulterioare.
În concluzie, tratamentul antiinflamator şi imunomodulator este indicat unui subset de pacienţi cu forme severe de boală şi ar trebui iniţiat cât mai rapid după debutul fazei inflamatorii, pe criterii de beneficiu/risc în funcţie de nivelul eliberării de citokine, de riscul de infecţii şi alte efecte adverse asociate. O abordare terapeutică raţională ar include două etape: a) corticoizi în doză antiinflamatorie şi b) în cazul ineficienţei corticoizilor şi a creşterii bruşte a inflamaţiei, imunosupresoare/modulatoare. Tratamentul cu plasmă de convalescent se recomandă în prezent cu prioritate la pacienţi cu forme severe, eventual cu infecţii asociate COVID-19 şi răspuns inflamator redus, pentru a compensa deficitul de răspuns imun. Alegerea imunosupresoarelor va depinde de efectele adverse posibile şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre imunomodulatoare la un moment dat.
Tabel 2 - Medicaţie imunomodulatoare propusă pentru tratamentul COVID-19
_____________________________________________________________________
| Medicament | Doze | Durată | Reacţii adverse |
| | | standard | frecvente |
|_________________|__________________|____________|___________________|
|Dexametazonă |Antiinflamator: |10 zile |Iritaţie mucoasă |
|(alternativ - |6 - 8 mg iv/zi | |digestivă, |
|metilprednisolon)|Imunosupresie: | |dezechilibrare |
| |16 mg/zi | |diabet |
| |(24 mg/zi la | | |
| |persoane cu | | |
| |obezitate) | | |
|_________________|__________________|____________|___________________|
|Tocilizumab |8 mg/kg |1 - 3 |Reactivări ale unor|
| |(maximum 800 mg |administrări|infecţii: |
| |per administrare) |la 8 - |tuberculoză, |
| | |12 ore |hepatită cronică cu|
| | |interval |VHB, infecţii |
| | |între ele |herpetice, afectare|
| | | |hepatică până la |
| | | |insuficienţă |
| | | |hepatică, |
| | | |perforaţie |
| | | |intestinală, |
| | | |hipercolesterolemie|
|_________________|__________________|____________|___________________|
|Anakinra |200 - 400 mg/zi |7 - 10 zile |Afectare hepatică |
| |iniţial, apoi | | |
| |100 mg/zi | | |
|_________________|__________________|____________|___________________|
|Plasmă de |200 - 400 ml |o singură |Disfuncţie |
|convalescent | |administrare|respiratorie acută |
| | | |(TRALI), |
| | | |supraîncărcare |
| | | |posttransfuzională,|
| | | |reacţii alergice |
|_________________|__________________|____________|___________________|
| În curs de evaluare cu rezultate preliminare favorabile: siltuximab,|
| baricitinib |
|_____________________________________________________________________|
3. Managementul coagulopatiei
Tromboembolismul venos (TEV), incluzând tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie comună în bolile infecţioase acute, aceste afecţiuni crescând riscul de TEV de 2 - 32 ori (47 - 49).
Există numeroase argumente care demonstrează prezenţa unui status de hipercoagulabilitate crescut suplimentar la pacienţii cu COVID-19 comparativ cu alte infecţii virale acute (50), ceea ce transformă afecţiunea într-una diferită faţă de alte infecţii severe inclusiv în privinţa recomandărilor de tratament anticoagulant (51). Pe lângă hipercoagulabilitatea legată de sindromul inflamator sistemic, există mecanisme specifice determinate de infecţia cu SARS-CoV-2 ce produc disfuncţie endotelială/endotelită, creşterea nivelului de factor VIII şi factor von Willebrand, activare plachetară, sindrom ce este desemnat prin termenul de "coagulopatie asociată COVID-19" (52, 53). La acest status hipercoagulant, riscul de tromboză creşte prin asocierea de factori adiţionali de risc: sarcina, imobilizarea prelungită, deshidratarea, vârsta, consumul de anticoncepţionale, obezitatea, bolile asociate, chimioterapie, intervenţii chirurgicale, terapia cu steroizi.
Incidenţa tulburărilor de coagulare la pacienţii cu COVID-19 a fost raportată în procente diferite în studiile publicate până acum, dar este recunoscută în mod unanim ca fiind mult crescută faţă de cea documentată în cohortele de pacienţi cu alte afecţiuni medicale. Riscul de tromboembolism venos (TEV) este prezent la toţi pacienţii cu COVID-19 spitalizaţi şi creşte semnificativ pentru cei cu forme critice (internaţi în terapie intensivă), incidenţa evenimentelor tromboembolice venoase şi arteriale variind între 25% şi peste 70%, în funcţie de metodologia de screening şi de criteriile de diagnostic (50, 54, 55).
La pacienţii cu stare gravă care au primit doza standard de anticoagulare profilactică, riscul evenimentelor tromboembolice rămâne semnificativ crescut; astfel, Klok demonstrează, într-un studiu pe 184 de pacienţi internaţi în terapie intensivă în martie - aprilie 2020, o incidenţă crescută a complicaţiilor trombotice, de 31%, în toate grupele de vârstă, indicând necesitatea anticoagulării terapeutice (56). În schimb, date dintr-un registru important, publicate recent, arată că la pacienţii cu infecţie SARS-CoV-2 care nu necesită spitalizare incidenţa complicaţiilor tromboembolice venoase şi arteriale este rară (57).
O complicaţie tromboembolică arterială mai rară, dar dramatică ca manifestare clinică o constituie accidentul vascular cerebral ischemic prin ocluzia unor ramuri arteriale mari, având ca substrat procesul generalizat de endotelită, fenomen ce atrage atenţia asupra unor posibile consecinţe ulterioare, generatoare de complicaţii pe termen lung: stenoze, anevrisme şi pseudo-anevrisme (58).
În concluzie, tratamentul anticoagulant face parte din terapiile salvatoare de viaţă în COVID-19; o metaanaliză a trei studii care au inclus 5.279 de pacienţi a demonstrat că folosirea acestuia determină o reducere de mortalitate cu 15% (IC 0,41 - 0,99, p < 0,05) (59).
Având în vedere aceste evidenţe, obiectivul documentului prezent este să asigure medicului clinician care tratează pacienţi cu COVID-19 un set de recomandări generale şi specifice privind anomaliile de coagulare şi terapia anticoagulantă.
Recomandări generale
• Pacienţii cu COVID-19 asimptomatici nu necesită anticoagulante. Fac excepţie pacienţii anticoagulaţi cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime şi monitorizându-i eficienţa acolo unde este necesar) şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiţii medicale (vezi mai jos scorul PADUA, tabelul 3).
• În prezent nu există date pentru a susţine folosirea de rutină a antiagregantelor plachetare la pacienţii cu COVID-19 pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice. Fac excepţie pacienţii care primesc tratament antiagregant cronic în mono- sau dublă terapie, pentru condiţii medicale preexistente, la care se va continua terapia curentă, şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiţii medicale, dar la care nu este indicat sau nu se poate administra tratament anticoagulant (51).
• La majoritatea pacienţilor cu COVID-19 cu forme uşoare, care nu necesită spitalizare, nu este indicată anticoagularea. Fac excepţie pacienţii anticoagulaţi cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime şi monitorizându-i eficienţa acolo unde este necesar) şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiţii medicale (vezi mai jos scorul PADUA, tabelul 3).
• Toţi pacienţii cu COVID-19 simptomatici, internaţi, au indicaţie de anticoagulare. Regimul terapeutic (profilactic sau curativ) va fi selectat în mod individual, în funcţie de clasa de risc tromboembolic, luând în considerare severitatea afecţiunii, particularităţile individuale şi riscul hemoragic (60, 61).
• Pentru calcularea riscului tromboembolic pot fi folosite scorurile consacrate pentru pacienţii internaţi cu alte afecţiuni medicale. Dintre acestea, se recomandă utilizarea de rutină a scorului PADUA (tabelul 3) pentru toţi pacienţii spitalizaţi, dar în evaluarea individuală trebuie să fie luaţi în considerare şi factorii de risc specifici pentru pacienţii cu COVID-19: simptome de insuficienţă respiratorie (frecvenţa respiratorie > 24 respiraţii/minut, SaO2 < 90%), valori crescute ale PCR şi fibrinogenului, valori în creştere ale D-dimerilor (pornind de la valori de peste trei ori mai decât limita superioară a normalului) - prezenţa acestora încadrând pacienţii în clasa de risc mare (62, 63, 67).
• Au indicaţie de anticoagulare curativă pacienţii cu risc tromboembolic mare şi risc hemoragic mic. Pentru pacienţii internaţi în terapie intensivă este de preferat alegerea heparinei nefracţionate (HNF) cu un APTT ţintă de 60 - 85 secunde sau ca alternativă enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi. Pentru ceilalţi pacienţi spitalizaţi în secţiile de boli infecţioase sau alte secţii medicale este de preferat enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi (sau altă heparină cu greutate moleculară mică - HGMM în doză echivalentă) sau HNF cu APTT ţintă de 60 - 85 secunde (63).
• Clasa de risc pentru TEV se reevaluează periodic, modificarea tabloului clinic, biologic sau imagistic generând necesitatea ajustării deciziilor terapeutice.
• Pacienţii cu anticoagulare orală cronică necesită evaluarea interacţiunilor medicamentoase, în prezenţa acestora fiind recomandată trecerea la anticoagulant injectabil (HNF sau HGMM) în doza terapeutică (64). La pacienţii cu proteze valvulare metalice, cu proteze vasculare sau cu dispozitive cardiace implantabile, alegerea tratamentului anticoagulant va fi decisă în urma unui consult cardiologic.
Tabelul 3 - Scorul PADUA, conform Barbar S. şi colaboratorii (65); risc crescut pentru TEV la scor >/= 4
__________________________________________________________________
| Caracteristici clinice | Scor |
|___________________________________________________________|______|
| Cancer activ*) | 3 |
|___________________________________________________________|______|
| Istoric de embolie pulmonară/tromboză venoasă profundă | 3 |
|___________________________________________________________|______|
| Mobilitate redusă**) | 3 |
|___________________________________________________________|______|
| Trombofilie diagnosticată***) | 3 |
|___________________________________________________________|______|
| Traumatisme/Intervenţii chirurgicale recente (</= 1 lună) | 2 |
|___________________________________________________________|______|
| Vârsta > 70 ani | 1 |
|___________________________________________________________|______|
| Insuficienţă cardiacă/respiratorie | 1 |
|___________________________________________________________|______|
| Infarct miocardic/Accident vascular cerebral ischemic | 1 |
|___________________________________________________________|______|
| Infecţie acută şi/sau boli reumatologice | 1 |
|___________________________________________________________|______|
| Obezitate (IMC >/= 30) | 1 |
|___________________________________________________________|______|
| Tratament hormonal
Vezi mai mult
